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药学院在药物合成生物学与酶学催化领域再获重要进展
发布时间:2022-06-01 15:55:26   作者:邹懿   审核:罗雷   浏览次数:

近日,药学院邹懿教授和张霄教授课题组合作,在国际知名期刊JACS在线发表了题为“Diaryl Ether Formation by a Versatile Thioesterase Domain”(DOI:10.1021/jacs.2c02813)的研究论文,揭示了二芳基醚药物骨架的全新酶学合成途径。

二芳基醚作为优效的化合物骨架结构,其在天然产物、化学合成药物、农药和化工材料等方面具有广阔的应用前景。其中,碳-氧醚键(C-O-C)的精准构筑是二芳基醚骨架形成的核心问题。在复杂体系中通过Ullmann偶联和定向碳-氢(C-H)活化方式合成,可能会存在底物难于制备或区域选择性等问题。因此,挖掘并开发高效的生物酶催化剂,是实现二芳基醚药物骨架定向合成的重要策略。

前期已报道二芳基醚的酶学合成方法依赖于氧化反应,比如:细胞色素P450氧化酶催化的自由基偶联或加成反应和铜依赖氧化酶催化的氧化重排反应。自然界中,是否存在二芳基醚的非氧化合成方法,一直是未解之谜。针对这一重要科学问题,本研究通过详细分析与系统验证,发现了真菌非还原性聚酮合酶AN7909的硫酯酶结构域(thioesterase domain,TE domain),可以罕见地连续催化酯化、Smiles重排和水解等一系列非氧化反应,高效构建二芳基醚药物骨架。整个催化过程并不需要额外氧化酶的参与,且不需要提供氧化反应辅因子。通过合成一系列底物结构类似物和酶催化活性位点的定点突变等实验,不但揭示了TE domain的可能催化机理,而且创新性地实现了碳-硫醚键(C-S-C)型二芳基醚骨架的高效合成。

本课题的研究结果,为二芳基醚化合物的酶学合成提供了全新的非氧化合成途径,展现了硫酯酶家族蛋白的全新催化功能,同时也为后续二芳基醚类化合物的合成生物学创造奠定了坚实的基础。

西南大学为该论文成果的唯一完成单位,药学院博士后魏茜和2021级硕士研究生王泽萍为论文的共同第一作者,邹懿教授和张霄教授为该论文的共同通讯作者。中国医学科学院药物研究所的胡友财研究员为该工作提供了帮助。该项研究得到了国家重点研发计划合成生物学重点专项、重庆市杰出青年基金项目、国家自然基金委海外优青项目和西南大学人才启动基金项目的资助。

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